Utformning av ett nytt diagnostiskt test för att utvärdera behandlingseffekten av SGLT2-hämmare hos hästar med ekvint metabolt syndrom

Sammanfattning: Ekvint metabolt syndrom (EMS) karakteriseras av en samling av särskilda kliniska fynd och riskfaktorer så som fetma, insulindysreglering (ID), hyperlipemi och hypertriglyceridemi associerat med utveckling av endokrin fång. Fång kan orsakas av flera olika saker, men endokrin fång relaterat till ID anses vara den vanligaste orsaken. Insulindysreglering är den viktigaste komponenten av EMS, vilket innebär avvikelser i insulinmetabolismen som inkluderar hyperinsulinemi och insulinresistens. Eftersom hästar med EMS har en uppreglerad β-cellsfunktion så har de en högre risk att utveckla postprandiell hyperinsulinemi d.v.s. de utsöndrar höga koncentrationer av insulin efter intag av föda som i sin tur predisponernar för fång. Genom att minska β-cellssvaret kan därför risken för att hästen drabbas av fång potentiellt minska. EMS kontrolleras främst via diet- och olika motionsprogram för att förbättra insulinregleringen och minska risken för fetma. Vid kraftig insulinresistens kan dessa åtgärder vara otillräckliga, därför finns det ett behov av att hitta läkemedel som kan användas för att reglera insulinpåslaget. Idag finns inga registrerade läkemedel för att minska hyperinsulinemi hos ponnyer och hästar. På humansidan kan läkemedel som sänker blodglukoskoncentrationen användas vid behandling av typ II diabetes. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) hämmare är ett exempel på ett sådant läkemedel men endast ett fåtal studier har gjorts inom veterinärmedicin för att utvärdera läkemedlet på häst. Genom att öka glukosutsöndringen i urinen kan SGLT2-hämmare minska risken för hyperglykemi och indirekt minska risken för hyperinsulinemi. Preliminära studier har visat att dessa läkemedel kan vara effektiva på hästar med EMS för att minska insulinsvaret. β-cellerna reglerar insulinutsöndringen beroende på graden av insulinkänslighet (IS), nivån av hyperglykemi och effekten av påverkande gastrointestinala hormoner (inkretiner). Dessvärre är sammankopplingen mellan dessa faktorer inte helt klarlagd och β-cellernas funktion är svår att bedöma på grund av dess komplexitet. Det finns flera olika metoder för att mäta IS och β-cellsresponsen, där varje metod har sin styrka och svaghet. I denna studie utvecklades och utvärderades en metod kallad graded intravenous glucose infusion (GGI) på häst. Detta är ett diagnostiskt test som används på humansidan för att utvärdera β-cellsfunktionen utan inkretineffekten men som tidigare inte använts på häst. Testet modifierades för att användas på häst och användes sedan för att studera effekten av SGLT2-hämmaren kanagliflozin; om den minskade β-cellssvaret hos hästar med EMS. Studien bestod av två delar. Del 1 (adaptionen av metoden för häst) utfördes på tre kliniskt friska hästar. Olika protokoll med olika glukosinfusionshastigheter testades innan GGI kunde användas i del 2 (utvärdering av SGLT2-hämmare). Tre hästar med konstaterad EMS ingick i del 2. Glukosinfusionshastigheten ökades stegvis för att få en graderad glukostrappa. Hästarna i del 2 behandlades med kanagliflozin (1,8 mg/kg p.o., q 24 hr) under tre veckor. Resultaten från studien visade att GGI kan användas som en diagnostisk metod för att mäta β-cellsfunktionen på häst. Kanagliflozin förbättrade ID indirekt genom att minska glukosnivåerna i blodet och på så sätt minska insulinresponsen. Läkemedlet hade även en direkt effekt på β-cellsfunktionen, vilket är en helt ny upptäckt. Detta innebär att läkemedlet potentiellt skulle kunna minska risken för fång hos hästar som är predisponerade p.g.a. ID.