Tyrosinkinashämmare vid systemisk mastocytos : Hur effektiva och säkra är midostaurin, masitinib samt avapritinib?

Sammanfattning: Mastocytos är en ovanlig myeloproliferativ neoplasi där en klonal ackumulation av mastceller påverkar olika organ. Hos mastocytospatienter ses vanligen en mutation i Kit-genen (Kit D816V) som kodar för tyrosinkinasreceptor Kit, receptorn får därav basaktivitet vilket leder till att mastcellerna kan proliferera, överleva samt ha sekretorisk aktivitet utan att aktiveras av sin ligand. Mastcellen har en hög koncentration proinflammatoriska mediatorer som vid stimuli frisätts och orsakar besvär som urticaria, diarré och anafylaxi. Prognosen för mastocytospatienter är god men ofta ses en påverkad livskvalitet och sällsynt även en förkortad livslängd. Behandling består dels av att undvika utlösande faktorer som värme, kyla, alkohol och insektsbett men även läkemedelsbehandlingar som påverkar symtom från mediatorerna som t.ex. antihistaminer och leukotrienhämmare. Vid aggressiv sjukdom används olika cytoreduktiva behandlingar, i första hand interferon-a med kladribin eller kortikosteroider men även allogen stamcellstransplantation utförs. Tyrosinkinashämmare är också cytoreduktiva genom att hämma tyrosinkinasreceptorer som har en tillväxtstimulerande effekt. Den enda godkända tyrosinkinashämmaren för mastocytos i Sverige är midostaurin som har en bred kinasprofil men studier pågår på mer selektiva hämmare som t.ex. avapritinib. Studiens syfte var att undersöka om dessa tyrosinkinashämmare är effektiva och säkra som behandling för patienter med mastocytos genom att analysera vetenskapliga artiklar från databasen Pubmed. Midostaurin visade en signifikant svarsfrekvens hos lite mer än hälften av patienterna och hade effekt i samtliga subtyper, i studierna sågs också en reduktion av mastceller i benmärg hos ungefär hälften av populationerna och en övergripande medianöverlevnad på 28,7 månader. Dock besvärades patienterna av biverkningar, vanligast illamående och kräkningar varpå en stor andel avslutade studien i förtid. I de två studierna där masitinib undersöktes sågs signifikanta resultat vad gällde förbättring i symtom som klåda, flush och depression, även serumtryptasnivåer och livskvalitet förbättrades med en varaktig respons. En stor andel biverkningar rapporterades även med masitinib med illamående och kräkningar hos över hälften av patienterna i den ena studien, dock registrerades inte så stor andel avhopp vilken kan bero på att patienterna behandlades med 5-HT3 receptorantagonister. I de sista två studierna undersöktes avapritinib in vitro ocn in vivo. Resultaten visade att avapritinib hade en överlägsen effekt jämfört med midostaurin in vitro där endast 10 % av kolonierna uppvisade Kit D816V positiv mutation efter behandling. En övergripande respons på 83 % samt antineoplastisk aktivitet sågs också hos samtliga subtyper. Biverkningar rapporterades från en stor andel av patienterna och de allvarligaste var neutropeni och anemi. Inga generella slutsatser kan dras av denna studie, dock pekar resultaten på att tyrosinkinashämmare har effekt hos patienter med systemisk mastocytos. Samtliga hämmare följs tyvärr av många och endel allvarliga biverkningar och det finns endast ett fåtal studier varav flera saknar både randomisering och kontrollgrupp för att styrka resultaten. Svarsmekanismen är också mycket komplicerad med många obesvarade frågor som vilken patient som svarar på vilken behandling och om respons beror på Kit mutation och eventuellt andra somatisk mutationer.