Har agonister på farnesoid X receptorer (FXR) och peroxisomproliferatoraktiverade receptorer (PPAR) terapeutisk potential vid icke-alkoholorsakad fettleversjukdom (NAFLD)?

Sammanfattning: Introduktion: Icke-alkoholorsakad fettleversjukdom (NAFLD) kännetecknas av hepatisk fettinlagring i frånvaro av alkoholmissbruk. För en andel av patienterna leder sjukdomen till leverinflammation och fibros och benämns då icke-alkoholorsakad steatohepatit (NASH). Denna variant av sjukdomen kan utvecklas till levercirros eller levercancer. Farmakoterapi vid NAFLD är ett forskningsområde som utvecklas snabbt och som domineras av agonister på farnesoid X receptorer (FXR) och peroxisomproliferatoraktiverade receptorer (PPAR). Dessa receptorer är inblandade i lipid- och glukosmetabolism och modulerar även inflammatorisk signalering. Syfte: Detta arbete syftar till att undersöka om FXR-agonister och PPAR-agonister har terapeutisk potential vid NAFLD/NASH. Metod: Litteratursökningen utfördes på databasen PubMed. Totalt granskades tre studier på FXR-agonisten obetikolsyra och tre studier på PPAR-agonisterna saroglitazar, elafibranor och lanifibranor. Resultat: Behandling med 25 mg obetikolsyra ledde till minskad sjukdomsaktivitet hos en större andel patienter jämfört med placebo (45 % vs 21%; p < 0,0002 i FLINT och 36% vs 24%; p = 0,0012 i REGENERATE) och även till minskad leverfibros hos en större andel patienter jämfört med placebo (35% vs 19%; p = 0,004 i FLINT och 23% vs 12% p = 0,0012 i REGENERATE). Behandling med obetikolsyra ledde till ökat LDL-C och minskat HDL-C. Behandling med PPAR-α/γ agonisten saroglitazar gav en signifikant sänkning av leverenzymvärden (p < 0,001) jämfört med placebo. PPAR-α/δ agonisten elafibranor orsakade tillbakagång av NASH för en större andel patienter jämfört med placebo enligt en post-hoc analys (19% vs 12%; p = 0,045). Pan-PPAR agonisten lanifibranor minskade sjukdomsaktiviteten i högre utsträckning än placebo (55% vs 33%; p = 0,007) och uppfyllde även sekundära effektmått på tillbakagång av NASH och minskning av leverfibros. Samtliga PPAR-agonister hade positiva effekter på patienternas lipidprofil och insulinkänslighet. Slutsats: Båda klasser av läkemedel ger en kliniskt meningsfull förbättring av leverhistologin vid NASH. PPAR-agonister har dessutom gynnsamma metabola effekter. Följaktligen har både FXR-agonister och PPAR-agonister terapeutisk potential vid NAFLD/NASH.