Glukokortikoiders molekulära mekanismer : terapeutiska effekter och biverkningar

Sammanfattning: Glukokortikoider är en grupp av endogena steroidhormon som bildas i binjurebarken. Hos de flesta däggdjur är kortisol den viktigaste glukokortikoiden, undantag är möss och råttor där kortikosteron istället är den dominerande glukokortikoiden. Glukokortikoider utövar många olika effekter i kroppen, till exempel så är de viktiga för regleringen av metabola processer och för att koordinera det fysiologiska svaret på stress. Glukokortikoider har också visats vara essentiella för fosterutvecklingen samt för att reglera och avsluta ett inflammatoriskt svar. Glukokortikoider och deras antiinflammatoriska egenskaper upptäcktes på 1940-talet och idag är syntetiska glukokortikoider bland de mest använda läkemedlen inom veterinärmedicinen. Glukokortikoider används vid behandling av en rad olika inflammatoriska och allergiska sjukdomar, användningen begränsas dock till stor del av uppkomsten av kraftiga biverkningar. Mekanismerna bakom glukokortikoidens antiinflammatoriska effekter och biverkningar är fortfarande inte helt klarlagda och mer forskning behövs för att utveckla ett läkemedel utan de traditionella glukokortikoidernas många biverkningar. Syftet med den här litteraturstudien är att utforska tillgänglig kunskap om glukokortikoider, deras syntes, reglering och fysiologiska effekter. Litteraturstudien syftar även till att fördjupa sig i glukokortikoidernas molekylära mekanismer för att få en bättre förståelse för mekanismerna bakom glukokortikoidernas antiinflammatoriska effekter samt biverkningar. Efter att studier indikerat att glukokortikoidernas antiinflammatoriska effekt kommer av repressionen av inflammatoriska gener påbörjades utvecklingen av så kallade ”selektiva glukokortikoidreceptor agoniser”/”selektiva glukokortikoidreceptor-mediatorer” (SEGRAs/SEGRMs), som huvudsakligen ger transrepression. Hypotesen blev att aktivering av gener involverade i metabola processer stod bakom glukokortikoidernas många biverkningar. Genom att skapa SEGRAs/SEGRMs, som ger transrepression och liten till ingen transaktivering, var tanken att glukokortikoidernas eftersträvade effekter skulle kunna skiljas ifrån deras biverkningar. Forskning på mekanismerna bakom transrepression och transaktivering har dock uppdagat en mer komplex och överlappande bild än vad tidigare forskning indikerat, vilket försvårar framställningen av en substans som uteslutande ger transrepression. Ny forskning har också visat att transaktiveringen av antiinflammatoriska gener är en essentiell del i glukokortikoidernas antiinflammatoriska effekt vilket ifrågasätter användningen av SEGRAs/SEGRMs vid inflammatoriska tillstånd. Forskning på selektiva glukokortikoidreceptor-agonister/-mediatorer, som uteslutande ger transrepression eller transaktivering, skulle dock kunna användas inom forskning för att bättre förstå glukokortikoidernas molekylära mekanismer vilket i sin tur kan leda till upptäckten av nya substanser med en bättre biverkningsprofil.