Transcriptional basis of Huntington’s Disease: Gene expression analysis indicate increased immune responses in the brain and mitochondrial dysfunction in adipose tissues of HD model mouse

Sammanfattning: Huntingtons sjukdom (HD) är ett neurodegenerativt tillstånd som orsakas av mutationer i huntingtin gen (Htt), och resulterar till upprepade glutamin (polyQ) i Htt-proteinet. Muterad Htt kan inte vika sig ordentligt och börjar därför aggregera i celler. I detta projekt undersöktes molekylära mekanismerna bakom HD genom att analysera genuttryck hos musvävnader och jämföra detta med biomarkörer identifierats hos HD-patienter. För närvarande finns det ingen behandling för att stoppa utveckling av HD. Därför behövs det mer kunskap om sjukdomen. Projektets mål var att öka vår förståelse på regulatoriska mekanismer som ligger bakom den neurodegenerativa sjukdomen och identifiera potentiella diagnostiska biomarkörer. För denna studie användes mRNA-seq-data från 11 distinkta vävnader från Q175 HD-möss. Vävnader som analyserades inkluderar hjärnstammen, cerebellum, corpus callosum, hippocampus och thalamus/hypothalamus, fettvävnader (brun, vit nära gonad och vit nära tarm) och andra vävnader så som hjärta, hud och gastrocnemius muskel. Efter en grundlig genomgång av HD-litteraturen valdes biomarkörer som sedan undersöktes för mRNA-uttryck hos Q175-möss via Gene Set Enrichment Analysis (GSEA). Genuttrycksförändringar hos HD-möss visade sig vara vävnadsspecifika, med betydande effekter på hud och fettvävnader, men mindre effekter hos hjärnvävnader. Även om gemensamma mRNA-förändringar inte hittas bland de olika vävnader, uppvisade relaterade vävnader förändringar i samma pathways. Immunsvar och ribosomal dysfunktion var utbredd, men varje hjärnregion visade unika förändringar relaterade till sömn, synaptisk signalering och energiprocesser. Muskel- och fettvävnader uppvisar också distinkta mönstrar. Detta understryker vikten av vävnadsspecifik biomarkörforskning för neurodegenerativa sjukdomar.